生化制药

2020-03-03 00:31:43 来源：范文大全收藏下载本文

辅酶Q10的生产工艺及市场状况

【摘要】辅酶Q10是一种脂溶性抗氧化剂，是人类生命不可缺少的重要元素之一，能激活人体细胞和细胞能量的营养，具有提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力等功能。辅酶Q10的合成工艺可以分为五种：生物提取法、微生物细胞培养法、半化学合成法、全化学合成法、植物细胞培养法。中国是世界上利用辅酶Q10比较晚的国家，但辅酶Ql0的应用及需求量迅速增长。目前，世界市场对辅酶Ql0原料的年需求量已经达到400吨左右并且仍在以每年l0%的速度增长。中国辅酶Ql0的年消量在30吨左右，并被广泛用于医药、化妆品、保健品、食品添加剂等方面。

关键字：辅酶Q10 生产工艺市场状况

引言：人缺乏辅酶Q10通常会患心力衰竭，牙龈疾病，心律失常，中风，高血压，心脏病发作，动脉硬化，肌肉萎缩，艾滋病，这些疾病都与缺乏辅酶Q10有关。用辅酶Q10能够成功地预防和治疗这些疾病，从40多年前发现和分离出辅酶Q10以来，已对辅酶Q10进行了数以百计的临床研究。现在大量的证据已明确地证明。这种营养物对健康是必需的。研究其生产工艺及市场状况对其在中国市场的发展具有重要意义。

一、辅酶Q10的基本资料

1、中文名称辅酶Q10

2、英文名称 Coenzyme Q10

3、别名癸烯醌，泛醌，Ubidearenone，EIQUINON，CO-Q10。

4、性状本品为黄色或橙黄色结晶性粉末；无臭无味；遇光易分解本品在氯仿、苯、丙酮、乙醚或石油醚中溶解，在乙醇中极微溶解，在水中不溶。熔点为48～52℃。

5、鉴别

（1）取含量测定项下的供试品溶液，加硼氢化钠50mg，摇匀，溶液黄色消失。

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与辅酶Q10对照品主峰的保留时间一致。

（3）本品的红外光吸收图谱应与辅酶Q10对照品的图谱一致。

二、辅酶Q10的功能用途

1、抗衰老辅酶Q10是细胞线粒体中的能量转换剂，它通过转移和传递电子参与“三羧酸循化”产生ATP（三磷酸腺苷），即能量因子供细胞代谢使用。

2、抗氧化 CFS的病因学及病理学原理至今仍然不清，近期研究表明氧化应激是产生该病的一个原因，实验发现CFS的病人都出现程度不同的氧化应激，虽然对氧化损伤是该病的原因还是结果需要作进一步观察，但是抗氧化剂辅酶 Q10已经成功地用于预防和治疗慢性疲劳综合症。

3、抗高血压最近阿根廷神经科学研究所进行的很有意义的研究已显示，在高血压患者中，在一小时内口服100mg的辅酶 Q10可增强大脑的治疗和敏捷。

4、保护皮肤广泛的研究认为辅酶 Q10抑制脂质过氧化反应，减少自由基的生成，保护SOD活性中心及其结构免受自由基氧化损伤，提高体内SOD等酶活性，抑制氧化还原反应诱导的细胞凋亡，具有显著的抗氧化、延缓衰老的作用。

5、保护心脏辅酶Q-10有助于为心肌提供充足氧气，预防突发性心脏病，尤其在心肌缺氧过程中辅酶Q10发挥关键作用。

6、增强能量实验表明辅酶 Q10可大大地促进心脏健康，而且人体内适当含量的辅酶 Q10对于适当的肌肉功能是必需的。

三、生产工艺

辅酶Q10的合成工艺可以分为五种：生物提取法、微生物细胞培养法、半化学合成法、全化学合成法、植物细胞培养法。

（一）生物提取法根据提取工艺的不同又分为：醇－碱皂化制造法和醇－醚混合提取法。

1、醇－碱皂化制造法操作过程如下：（1）皂化配料比：猪心残渣：95％乙醇：氢氧化钠：焦性没食子酸＝1：1．3：0．13：0．12。

在反应罐中加入乙醇、氢氧化钠和焦性没食子酸，搅匀后加入提取细胞色素后的猪心残渣，在78～90°回流皂化30分钟，冷至35°，得皂化液。 2）萃取

配料比，皂化液：石油醚＝ 1：1．4 上述皂化液中加入0．6倍量的石油醚、搅拌提取，静置分居后，吸出上清液，残渣再分别用0．4倍量的石油醚萃取2次。合并萃取液，用水洗至中性，直至水洗液近中性。 3）浓缩、过滤

将上述萃取液在40℃以下减压浓缩至原体积的1／20，冷却，－5°以下静置后过滤，得浓缩滤液。 4）吸附、洗涤、洗脱

配料比：猪心残渣：硅胶（60－100目）＝1：0．01 在长径比等于7：1的纯化柱中装好硅胶，将上述浓缩滤液通过硅胶柱进行吸附，吸附后先用石油醚或120号汽油洗柱除去杂质，待流出液为无色时，再用含5％乙醚的石油醚洗脱，至洗脱液近乎无色，得洗脱液。 5）浓缩、结晶、干燥

将上述洗脱液在40℃以下减压浓缩，除去石油醚后得棕合油状物。于油状物中加入热的无水乙醇，溶解后冷却结晶12小时，滤干，真空干燥，得辅酶Q10。

使用此工艺的辅酶Q10收率为60．9mg／kg新鲜猪心，这是国内普遍采用的提取工艺。在皂化过程中可以使用氢氧化钾代替氢氧化钠，但焦性没石子酸必须加入，否则辅酶Q10将在皂化过程中全部破坏。加入量占起始湿原料的5－7％，皂化过程中可以加入氮气。在乙醇存在时，长时间皂化可能导致辅酶Q10环上的甲氧基与乙醇中乙氧基换位，生成单或双乙氧基衍生物，这些杂质在辅酶Q10产品中无法检出，为了避免这些杂质的生成，可以使用KOH和甲醇皂化。

2、醇－醚混合提取法该工艺操作同醇－碱皂化制造法基本相似，只是省去了皂化反应。在上述两种方法中醇－碱皂化制造法对辅酶Q10的提纯较为完全迅速，且易于纯化，但需要消耗大量的焦性没石子酸，在皂化过程中还有可能产生乙氧基衍生物。醇－醚混合提取法的收率不如皂化法，但可以省去焦性没石子酸，不会产生乙氧基衍生物。

（二）微生物细胞培养法

1977年实现了微生物发酵法生产辅酶Q10。这种生产工艺被认为是最有前途的合成工艺，近几年微生物发酵法成为国内外开发的热点。红极毛杆菌、脱氮极毛杆菌、烷微环菌等是生产辅酶Q10的主要菌种。

（三）全化学合成法

1988年Eern和Keinan开发的全化学合成法生产辅酶Q10工艺是目前惟一成功的全化学法技术。但由于使用该技术生产辅酶Q10合成条件苛刻，且线性不饱和侧链的合成存在一定难度，与工业化生产还有一定的距离。

（四）半化学合成法

目前开发的半合成法工艺是以对甲基苯酚为原料通过溴代、醚化、氧化获得甲基二甲氧基苯酚，然后与从烟草或马铃薯叶子中提取的茄尼醇缩合取代得到辅酶Q10。该方法的关键是如何将侧链连接到母环上（目前国内在该技术上还有较大困难）。

（五）植物细胞培养法

植物细胞培养技术是将植物体的某一部分经过无菌处理后，置于人工培养基上使其细胞增殖，进而按需要进行培养的技术。植物的各个部位，如根、茎、叶、花、果、花药和花粉等都可以作为外植体来启动细胞培养，所形成的脱分化细胞团称为愈伤组织，将愈伤组织转移到液体培养基中进行培养称为悬浮培养。

四、辅酶Q10的市场状况

1.辅酶Q10的市场需求与销售价格

辅酶Q10又名“泛醌”，是一种存在于多种生物体内的脂溶性天然维生素类物质。近年来随着辅酶Q10在医药、食品添加剂等领域的广泛应用。世界市场对辅酶Ql0原料的年需求量已经达到400吨左右并且仍在以每年l0%的速度增长。中国辅酶Ql0的年消量在30吨左右。

日本最早开发了辅酶Q10并成为世界上最大的生产国家。据统计，全球有90％的产品来自日本。全球产量最高的两家公司为日清制粉和协和发酵株式会社。在日本，这种产品已成为上市药。在美国，辅酶Q10制成的功能性食品可以在超市、食品连锁店和药店里自由出售，无需医生处方，由于近几年美国国内形成了天然保健品热，该产品在美国的年销量达到30 吨以上，市场增长率为15%--20％，1997 年辅酶Q10的全球销售额为3.2亿美元。2001年，消耗辅酶Q10原料最多的国家（地区）分别为美国、日本、西欧和澳大利亚，由于它具有药用和保健作用，目前国际市场上供不应求。当前国际市场上用微生物发酵提取法生产的辅酶Q10小包装，售价在30美元／克以上。国内企业用半化学合成法生产的产品，同样包装的售价为70元／克。目前中国市场上的进口辅酶Q10售价高达每吨1850万元，而南方迈迪森药业有限公司的生产成本仅为每吨980万元。

2、辅酶Q10在中国的市场状况

中国辅酶Ql0的年消量在30吨左右，并被广泛用于医药、化妆品、保健品、食品添加剂等方面。

我国辅酶Q10产品市场结构

中国从20世纪70年代起开始进行辅酶Q10的技术研究，目前国内采用生物提取工艺生产辅酶Q10的企业主要有北京双鹤药业股份有限公司、泰州生物化学制药厂、青岛生物化学制药厂、南方迈迪森药业有限公司等十几家，总生产能力在600千克／年左右。商丘市烟草精细化工厂具有生产能力为年产１００吨含量为≥１５％的茄尼醇粗品和２０吨含量为≥７５％的茄尼醇精品。据悉，国际市场上茄尼醇的市场价格约为2200美元/公斤。

1998年底，中国第一条半合成工艺辅酶Q10生产线在江苏海门通联化工有限公司投产，使用国内生产的茄尼醇和进口的3,4,5-三甲氧基甲苯为原料，使之成为国内合成辅酶Q10的唯一制造商。这条生产线的年产量达到10吨，打破了中国长期依赖进口的局面。国内关于微生物发酵提取法生产辅酶Q10的研究在近几年也取得了突破性进展。1998年，烟台康泰药业制品公司开始进行光合菌发酵法生产辅酶Q10的研究，该项目有望在最近实现工业化生产。中国科学院微生物研究所在这方面也取得了一定的成绩，目前该院应用生物工程技术，已基本实现了以微生物发酵提取新技术进行工业化生产，制备出了富含辅酶Q10的菌液。中国生产辅酶Q10胶囊等制剂的企业有：北京双鹤药业股份有限公司、浙江

海力生制药有限公司、威世药业（如皋）有限公司、安徽新力药业股份有限公司马鞍山分厂、南方迈迪森药业有限公司、广东华南制药厂、广州明兴制药厂等数十家企业。

在工艺方面，近几年中国企业也逐渐掌握了生物提取法、半化学合成法以及微生物发酵提取法等先进技术，因此，在中国加快开发生产这种市场前景极好的产品已成为当务之急。专家指出，中国是世界上合成辅酶Q10的原料茄呢醇生产能力较大的国家，但辅酶Q10的产量却极低，国内缺口严重。许多国家大量从中国进口茄尼醇粗品(17％)，经深度加工成精品及纯品，并以此为原料合成辅酶QlO后，又销往中国、欧洲及世界各国赚取高额利润。另外，近几年国外不少国家和地区向中国外贸寻求辅酶Q10，国际市场对中国辅酶Q10的总需求量超过30吨／年。

3、中国辅酶Q10的进口情况

中国自上世纪80年代期末开始少量进口辅酶Q10原料药，以后随着用量增加而逐步扩大进口数量，据不完全统计，1992-1996年间，中国从日本进口辅酶Q10原料药4740公斤。而到了2001年,全年即进口了近15吨辅酶Q10。

五、讨论与分析

辅酶Q10的生产工艺多种多样，大致有生物提取法、动植物细胞培养法、半化学合成法、全化学合成法和微生物发酵法等五种方法。其中生物提取法、半化学合成法、全化学合成法制备的辅酶Q10都存在一定的缺陷，对人体的健康可能有所影响，只有微生物发酵法最为先进，生产出来的辅酶10对健康大有帮助。但是成本高，是其它工艺的2-3倍。

通过市场调研分析，了解到中国具有辅酶Q10原料药生产所需中间体茄尼醇的原料优势及生产成本优势，并已掌握生产辅酶Q10原料药的关键技术，随着产能的扩大，已能逐步满足部分生产所需，并将继续扩大生产及产量。随着中国辅酶Q10药物制剂产品的发展，其产品品种会更多，原料需求也会更大，因此，本品在未来是极具市场发展潜力的产品。由于辅酶Q10原料药及制剂产品具有较高附加值，利润丰厚，因此会成为许多药厂短期追逐的热门产品。如能充分利用中国大陆的原料优势,积极采用日本等国的先进生产工艺,形成一定的生产规模，努力降低辅酶Q10原料药生产成本,则可具有一定的市场竞争能力。

六、参考资料

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