微胶囊的制备方法
2020-03-01 23:55:33 来源：范文大全收藏下载本文
1.1 引言
微胶囊技术［1］已被广泛应用于医药、农药、香料、食品、染料等行业或领域微胶囊化过程中，囊壁材料是决定微胶囊性能的关键因素。因此，对于微胶囊囊壁材料的选择至关重要。环境响应型微胶囊对外界环境中离子强度、pH、温度、电场等的变化具有化学阀的作用，能根据环境信息变化自动改变自身状态并做出反应。环境响应型微胶囊对环境的应答是通过聚合物分子链或网链的构象变化实现的，因此，可以通过控制外部环境因素使大分子或凝胶网链呈不同构象状态，进一步调控胶囊壁材［２］的孔径大小，有效调节聚合物微胶囊壁材的渗透性来进行客体分子的控制释放，其释放速率可以通过客体分子穿过聚合物微胶囊壁材的扩散速率进行调节。所以这种环境响应型微胶囊在药物包装领域有着广阔的前景［3］。
微胶囊因其具有长效、高效、靶向、低副作用等优良的控制释放性能,在药物控制释放等领域具有广阔的应用前景。随着微胶囊技术的发展和应用，近年来人们提出了环境感应型微胶囊，通过外界环境的刺激实现药物的智能释放，并日益受到重视和关注由于温度变化不仅自然存在的情况很多，而且很容易靠人工实现，所以迄今国外对温度感应型微胶囊的研究较多，但国内研究相对甚少。温度感应型微胶囊的基材主要是聚N-异丙基丙烯酰胺［4］(PNIPAAm)它的水溶液具有温敏性，当温度等于或高于它的最低临界溶解温度(LCST约为32℃)时，它在一个相当宽的浓度范围可以发生相分离；而当温度低于LCST时，沉淀的PNIPAAm又能迅速溶解［5］。交联的PNIPAAm在32℃左右也有一个较低的临界溶解温度NIPAAm与某些单体或聚合物形成的共聚物以及共聚物的共混物也具有这种特性，这种对环境温度敏感的特性引起了人们很大的兴趣。本文以N-异丙基丙烯酰胺和乙基纤维素［6］的共聚物作为壁材，采用乳液聚合法制备温度感应型微胶囊。
1.2 微胶囊常用的制备方法1.2.1 界面聚合法
该法制备微胶囊的过程包括：①通过适宜的乳化剂形成油／水乳液或水／油乳液，使被包囊物乳化；②加入反应物以引发聚合，在液滴表面形成聚合物膜；③微胶囊从油相或水相中分离。在界面反应制备微胶囊时，影响产品性能的重要因素是分散状态。搅拌速度、黏度及乳化剂、稳定剂的种类与用量对微胶囊的粒度分布、囊壁厚度等也有很大影响。作壁材的单体要求均是多官能度的，如多元胺、多异氰酸酯、多元醇等。反应单体的结构、比例不同，制备的微胶囊性能也不相同。Larionova等将不同量的淀粉酶和牛血清蛋白溶解在缓冲液中，加人Span80、环己烷，搅拌乳化，再加入含有对苯二酰氯的氯仿溶液，搅拌30min，洗涤后得微胶囊。该法的优点是反应物从液相进人聚合反应区比从固相容易，所以界面反应制备微胶囊适宜于包囊液体，制得的微胶囊致密性较好；在聚合过程中，分散相和连续相均为提供活性单体的库源，与原位聚合法相比，该法的反应速率较快；反应条件温和，在室温下即可进行，而且聚合物相对分子质量高；对单体纯度和配比要求不严格，即单体纯度和配比不是影响聚合物相对分子质量的主要因素；无抽提、脱挥工序，缩聚反应可达到不可逆。其缺点是经常会有一部分单体未参加成膜反应而遗留在微胶囊中，故在制备含水微胶囊时，经常混合无毒的乙二醇或甘油，既可起成膜单体的作用，又可作为水的阻滞剂［7］。
1.2.2 原位聚合法
实现原位聚合法的必要条件是单体可溶，聚合物不可溶。与界面聚合法相比，可用于该法的单体很多，如气溶胶、液体、水溶性或油溶性单体或单体的混合物，低相对分子质量的聚合物或预聚物等。因此，各种各样的材料均可用以构成囊壁。Chol等用NaOH调节柠檬酸水溶液的pH为4.0，加入由氧化聚合而得的聚苯胺颗粒，于40～45℃搅拌2h，加入蜜胺甲醛树脂的预聚物，继续加热搅拌，再经后处理得聚苯胺微胶囊。原位聚合法建立在单体或预聚体聚合反应形成不溶性聚合物壁材的基础上，如何将形成的聚合物沉淀包覆在囊心表面上是该法的关键。
1.2.3 锐孔法
此法因聚合物的固化导致微胶囊囊壁的形成，即先将线性聚合物溶解形成溶液，当其固化时，聚合物迅速沉淀析出形成囊壁。因为大多数固化反应即聚合物的沉淀作用，是在瞬间进行并完成的，故有必要使含有芯材的聚合物溶液在加到固化剂中之前，预先成型，锐孔法可满足这种要求。锐孑L法可采用能溶于水或有机溶剂的聚合物作壁材，通常加入固化剂或采用热凝聚，也可利用带有不同电荷的聚合物络合实现固化。近来，多采用无毒且具有生物活性的壳聚糖阳离子与带有负电荷的多酶糖如海藻酸盐、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、透明质酸络合以形成囊壁。Chang等将一种鼠免疫细胞与质量分数1.5％海藻酸盐溶液混合后，用23G的针管挤压到质量分数1.5％CaCI，溶液中形成胶囊，先在质量分数1％CaCI：溶液中固化4rmin，然后转移到光敏性的聚三．赖氨酸溶液中固化9min，洗涤，柠檬酸钠处理后再次洗涤，用400w高压水银灯固化4 min得微胶囊。该过程未使用有机溶剂且所得胶囊的机械强度提高很大，故特别适用于对紫外光敏感的生物活性体的包裹。
1.2.4 复相乳液法
使被包裹物溶液与聚合物溶液形成乳液，再将这种乳液分散于水或挥发性溶剂中，形成复合乳液。然后通过加热、减压、萃取、冷冻等方法除去溶解聚合物的溶剂，则聚合物沉积于被包裹物表面，形成微胶囊药物载体系统。根据介质的不同，此法又可分为水中干燥法和油中干燥法两种。前者是制备水溶性包裹物的最常见的方法，它比界面聚合法优越之处在于它避免了单体与包裹物的直接接触，不会由于单体残留而引起毒性，也不必担心单体与包裹物发生反应而使包裹物变性，因此对那些容易失去活性和变性的包裹物（如酶制剂、血红蛋白等）尤为合适。水中干燥法的具体实施过程为：先将含有被包覆物的水溶液分散于含有聚合物和表面活性剂的有机溶液中，形成油包水（w/o）型乳液，再将这种乳液分散到含有稳定剂的水中，形成复合乳液[(w/o)/w]。然后通过加热、减压或萃取等方法除去溶解聚合物的有机溶剂，于是在被包裹物颗粒表面形成一层很薄的聚合物膜。［8-9］
1.3 微胶囊释放方式与释放机理 1.3.1 微胶囊释放方式
微胶囊芯材的释放［10-12］按扩散、膜层破裂和囊膜降解3种方式进行。①扩散通过选择合适的壁材、控制制备条件，可使胶囊膜具有渗透作用。芯材随液体(如水、体液等)的渗入而逐渐溶解，并向外扩散，直至囊膜内外的浓度达到平衡。②膜层破裂外壳因挤压、摩擦而破坏。如口香糖中的甜昧剂和香精。微胶囊的芯材可在水或其他溶剂中因壁材的溶解而释放，这是最简单的释放方法，如喷雾干燥法制造的粉末香精和粉末油脂；一也有因温度的升高致使壁材融化。③囊膜降解囊膜受热、溶剂、酶、微生物等影响而破坏，释放所包裹的物质。有意识地选择壁材和包囊方法，可使芯材在指定的pH值、温度、湿度下释放，如利用高分子材料的溶解性随体内各部位pH值不同而改变的特点，使壁材在指定部位溶解而释放出包裹的物质。聚乙烯基吡啶类在酸性条件下溶解，属于胃溶性高分子聚合物，而苯乙烯一马来酸酐在碱性条件下溶解，是肠溶性高分子聚合物，选用不同的壁材可改善包裹物对胃肠道的不良刺激。 1.3.2 微胶囊的释放机理
通过膜的作用来控制释放的系统，其扩散速度遵循费克扩散定律：dM／dt=(A／h)X D (Cs－K X C。)(1)式中：dM／dt，是单位时间囊心的释放量，g／s；A是膜的表面积，cm2；h是扩散厚度，cm；D是聚合物中抑制剂的扩散系数，cm2／s；C。是抑制剂在膜中的饱和溶解度，g／cm3，；K是抑制剂在聚合物和环绕装置的过滤介质之间的分散系数；C。是释放到环境中的抑制剂含量，g／cm3。溶解度和分散系数可通过热力学方法得到，抑制剂分子运动(由扩散常数表示)是一个由尺寸、形状、抑制剂极性和扩散介质形态所决定的动力学参数。因此，如果抑制剂被一层惰性膜包围，且在胶囊中含量保持恒定，释放过程就符合零级动力学过程，即释放速度为常数。如果是球形胶囊，方程(1)就可推导为：dM∕dt=4π r0 ri(Cs－Ce K)(r0－ri) (2)式中：r0表示微胶囊的半径，cm；ri表示微胶囊核心的半径，cm。
1.4 温度感应型控制释放微胶囊的研究进展 1.4.1 表面接枝PNIPAM型感温性微胶囊
Okahata等于20世纪80年代中期报道了一种在表面接枝聚异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）的温度感应型微胶囊。结果发现氯化钠和染料分子透过微胶囊的透过系数在环境温度不高于PNIPAM相转移温度时较低，而在环境温度高于PNIPAM相转移温度时较高。这是由于表面接枝的PNIPAM在温度T＞LCST（低临界溶解温度，即相转移温度，PNIPAM约为32摄氏度）时呈现收缩并变得疏水；而在温度T＜LCTS时则呈现膨胀而且亲水状态。由于溶质分子在膨胀且亲水的表层中的扩散要比在收缩且疏水表层中快得多，从而达到温度感应控制释放的目的。
1988年Kidchob等将PNIPAM接枝在多肽微胶囊表面，并研究了FITC型葡萄糖从其中释放速度的温度感应特性。结果表明，随环境温度变化而跨越过PNIPAM的LCST时，FITC型葡萄糖的释放速度会在较窄的温度范围内显示出突然变化，亦说明表面接枝的PNIPAM表明有效的起到了温度感应控制阀的作用。
1.4.2 膜层中含有PNIPAM凝胶颗粒的感温型微胶囊
2000年Ichikawa和Fukumori研制出了一种在膜层中含有亚微米级或纳米级PNIPAM凝胶颗粒的感温型微胶囊。由于膜层中的PNIPAM凝胶颗粒会随温度变化而产生收缩-膨胀现象（即在T＜LCST时会膨胀，而在T＞LCST时收缩），于是在环境温度T＞LCST时膜层内会因PNIPAM颗粒的收缩而形成很多空穴，这时药物分子透过膜层的扩散阻力较小、释放速度较快;而在T＜LCST时由于PNIPAM颗粒膨胀而使膜层中空穴被填满，于是对药物分子透过膜层的扩散阻力变大，从而使释放速度下降，磺化咔唑铬钠（CCSS）从具有上述结构的微胶囊中释放速度的温度感应特性结果表明，当温度为30摄氏度时CCSS释放速度特别低，而当环境温度为50摄氏度时其释放速度则突然变得很大，较好地实现了“开—关”式环境温度感应型控制释放。
1.4.3 膜孔接枝PNIPAM“开关”的温度感应型微胶囊
褚良银等在2001年提出了一种在膜孔接枝PNIPAM“开关”的温度感应型控制释放微胶囊。孔膜内PNIPAM接枝量在较低的情况下，主要利用膜孔内PNIPAM接枝链的膨胀—收缩特性来实现感温性控制释放：当环境温度＜LCST时，PNIPAM链变为收缩状态而使膜孔“开启”，为微胶囊内溶质分子的释放敞开通道，于是释放速度变快。在膜孔内PNIPAM接枝量很高的情况下，膜孔即使在环境温度T＞LCST时也呈现不了“开启”状态，这时主要依靠PNIPAM的亲水-疏水特性来实现感温性控制释放。当环境温度T＜LCST时，膜孔内PNIPAM呈亲水状态；而当环境温度T＞LCST时，膜孔内PNIPAM变为疏水状态。由于溶质分子在亲水性膜中更容易找到扩散“通道”，所以在环境温度T＜LCST时的释放速度比在T＞LCST时要高些。
1.5 聚N-异丙基丙烯酰胺的研究 1.5.1 聚N-异丙基丙烯酰胺的研究现状
聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）是一种重要的温敏性聚合物，是目前报道最多的典型的温度敏感型高分子。自从1984年Hirokawa和Tanaka等[13]N-异丙基丙烯酰胺具有低温溶解、高温相分离的特性以来，PNIPAAm就成了温敏性聚合物研究的热点。聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物温敏性凝胶的研究工作很多，但都是得到线性的无规或嵌段共聚物。随着技术的发展，ATRP技术的出现，开始利用ATRP技术合成含有NIPAAm嵌段的具有特定结构的A-B、A-B-A嵌段性两亲性的共聚物。
由于其大分子侧链上同时具有亲水性的酰胺基-CONH-和疏水性异丙基-CH（CH3）2，使线型PNIPAAm的水溶液及交联后的PNIPAAm水凝胶呈现出温敏性。NIPAAm的水溶液有这样的特性：在32℃左右存在一个低临界溶解温度（LCST），溶液达到或高于此温度时，NIPAAm水溶液在一个相当宽的温度范围内可以发生相分离，而温度低于LCST以下时，沉淀的PNIPAAm又能迅速溶解。 1.5.2 聚N-异丙基丙烯酰胺的温敏机理
在对PNIPAAm的研究中，它产生温敏特性的机理是人们最关心的一个问题。其温敏机理为：在其分子内具有一定比例的疏水和亲水基团，它们与水在分子内、分子间会产生相互作用。在LCST以下，PNIPAAm分子链溶于水时，由于氢键及范德华力的作用，大分子链周围的水分子将形成一种由氢键连接的、有序化程度较高的溶剂化层，并使高分子表现出一种伸展的线团结构。温度上升后，部分氢键被破坏，大分子链疏水部分的溶剂化层随之被破坏。PNIPAAm大分子内及分子键疏水相互作用加强，形成疏水层，水分子从溶剂化层排出表现为相变。此时高分子有疏松的线团结构变为紧密的胶粒状结构，从而产生温敏性[14]。
1.5.3 聚N-异丙基丙烯酰胺的改性
PNIPAAm的机械强度很差，尤其是在被水溶胀的状态下，基本丧失了支撑其自身的能力，因而在很大程度上限制了其应用效果。基于PNIPAAm的嵌段共聚物同样具有温度响应性，因此可以将PNIPAAm与其他单体共聚或与基材接枝等来赋予材料特殊的性能。例如，PNIPAAm聚合物存在着机械强度差，伸展状态下过于柔软以及难以从溶液中分离除尽等缺点，故将PNIPAAm与疏水性链段共聚，可以降低其相转变温度，与亲水性链段共聚，可以提高其相转变温度。与具有pH响应性、光敏感性的材料共聚，可以得到具有多重响应性的共聚物。与具有良好力学性能的材料共聚或接枝，可以改善其机械性能等。
乙基纤维素是制备微胶囊的优良壁材，具有出色的理化稳定性和良好的生物降解性，制备的微胶囊具有控制释放、靶向作用等特点，已被广泛地用作药物载体。龚建森等以乙基纤维素为载体材料，采用乳化—溶剂挥发法制备了禽霍乱微胶囊疫苗，制成的微胶囊疫苗具有较高的抗原包埋率，体外释药研究表明微胶囊疫苗具有良好的缓释特性。通过接枝乙基纤维素共聚，不仅提高了PNIPAAm的力学性能，同时也赋予了高分子基材许多特殊的性能，大大提高了基材的研究价值和应用价值。
1.6 纤维素及其衍生物接枝改性 1.6.1 纤维素主要接枝改性方法
接枝共聚是指在聚合物主链上通过化学键连接上另外一种单体单元，是对纤维素及其衍生物进行改性的有效途径。目前常用的纤维素接枝改性的方法主要包括自由基聚合、离子型聚合、原子转移自由基聚合[15]等。 1.6.1.1 自由基引发接枝
自由基引发的纤维素接枝研究较多，如四价铈引发接枝、五价钒引发接枝、高锰酸钾引发接枝、过硫酸盐引发接枝、Fentons试剂引发接枝、光引发接枝、高能辐射引发接枝等。引发反应的大分子自由基，可以借助各种化学方法、光、高能辐射和等离子体辐射等手段产生。在化学方法中，氧化还原体系的研究比较广泛，如高氧化态金属可以与纤维素构成氧化还原体系，使纤维素产生大分子自由基。另一种氧化还原体系是引发剂本身产生小分子自由基，然后从纤维素骨架上夺取氢原子，产生大分子自由基。
1.6.1.2 离子引发接枝
离子型接枝共聚可以分为阳离子聚合和阴离子聚合两种，它们都是通过在纤维素分子上生成活性点来实现的。阳离子引发接枝聚合，主要是通过BF
3、TiCl4等金属卤化物，在微量的共催化剂存在下，进行包括碳正离子在内的接枝共聚反应。阴离子引发接枝，则根据Michael反应原理，首先将纤维素制成钠盐，再与乙烯基单体反应生成接枝共聚物。与自由基接枝共聚相比，离子型接枝在纤维素接枝共聚反应中所占的比例不大，但在反应的可重复性、可控性（指对接枝侧链的分子量、取代度和纤维素骨架接枝点的控制）、以及消除反应中的均聚物等方面具有优势。目前离子引发接枝多为阴离子引发接枝，阴离子接枝聚合所得的聚合物支链规整，分子量可控。离子引发接枝共聚反应不仅速度快，接枝位置可以控制，而且对一些不能由自由基引发聚合的单体，也可以采用离子引发接枝，但离子型接枝共聚需在无氧无水的情况下进行，实施困难，同时在碱金属氧化物的存在下，纤维素可能会发生降解[16]。
Malmstrom用22溴异丁酰溴将纤维素(滤纸)表面酰化,形成活性引发点,引发了与甲基丙烯酸酯的ATRP接枝共聚[17]，实现了羟乙基甲基丙烯酸酯的ATRP聚合Temuz、Huang与Vlcek等采用类似方法合成了纤维素及其衍生物与甲基丙烯酸酯或苯乙烯的接枝共聚物,。Meng在离子液体中合成了纤维素大分子引发剂, 随后引发了甲基丙烯酸甲酯与苯乙烯的ATRP。
1.6.2 纤维素衍生物接枝
纤维素衍生物(cellulose derivatives)是指利用纤维素原料通过简单工业处理得到的各种取代型纤维素。根据取代基的不同,常用的纤维素衍生物主要有羧甲基纤维素、乙基纤维素(EC)、二醋酸纤维素(CDA)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)等。纤维素衍生物与纤维素相比,具有较好的溶解特性(可以溶解于常见的有机溶剂体系,如三氯甲烷、四氢呋喃等),更高的分解温度,较弱的氢键作用,而且不改变纤维素本身的结构特点与优良机械性能。纤维素衍生物的接枝共聚物结构多样,功能复杂, 是非常有潜力的发展方向[18]
1.6.3 接枝共聚物的性能
纤维素接枝共聚物的性能随单体的选择和反应条件的不同而差异。根据Stannett等的评述,接枝亲水性单体可改善纤维的润湿性、粘合性、可染性及提高洗涤剂去油污速率;接枝疏水性单体则生成对合油污等各种液体低润湿性的产物[19]而采用两种单体的混合接枝,更能制得综合性能优异的产品。一般说来,表面接枝可使纤维素具有耐磨、润湿或疏水、抗油与粘合等性能,本体接枝则赋予其抗微生物降解与阻燃性能。
1.7 温敏性嵌段共聚物的制备
由温敏性单体接枝成的温敏性嵌段共聚物的方法很多，常用的有活性／可控自由基聚合、离子型活性聚合、直接缩聚法及嵌段共聚物化学改性等方法。这里主要介绍活性/可控自由基聚合的方法。
活性聚合，在1956年时由美国科学家Szware第一次建立了这个概念。自Xerox公司于1993年发现氮氧调控自由基聚合方法后，活性可控自由基聚合进入飞速发展时期。活性聚合是高分子发展史上最伟大的发现之一，它不但可以有效地控制聚合物的分子量和分子量分布，作为聚合物的分子设计最强有力的手段之一，还可以用来合成复杂结构的聚合物，是高分子合成技术从自由王国向必然王国进发迈出最有意义的一步。活性聚合，是无终止、无转移、引发速率远大于增长速率的聚合反应。活性聚合按照引发机理的不同，可以分为阳离子聚合、阴离子聚合、配位活性聚合、自由基活性聚合等.在近年来，相继发现多种活性可控自由基聚合方法，并迅速成为制备嵌段、接枝、星型、梯度、超支化及无机杂化等结构聚合物的最常用方法[20]制备嵌段共聚物的方法主要有阴离子聚合、氮氧自由基（TEMPO）调控自由基聚合、ATRP和RAFT[21]
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