Ranbaxy成长之路
2020-03-02 15:07:35 来源：范文大全收藏下载本文
Ranbaxy—专利挑战催生的仿制药巨头
（上） 译 中国医药保健品进出口商会
徐宁儒
张蓓蓓
印度的Ranbaxy（全称Ranbaxy Laboratories Ltd）成立于1961年，经过50多年的发展，已从一家小型印度药企华丽转变为世界著名的药业巨头，业务覆盖原料药、非品牌仿制药、品牌仿制药和生物技术产品等。
Ranbaxy覆盖了全球25个主要药品市场中的23个，在8个国家设有工厂，在46个国家设有营销机构，产品销往125个国家和地区。从2005年起，美国成为Ranbaxy最大的销售市场，占该公司全球市场份额的28%；以英国和德国为核心的欧洲市场占17%；新兴的金砖四国市场巴西、俄罗斯、印度和中国占29%。2011年，Ranbaxy的全球销售额达到21亿美元。在惊叹Ranbaxy取得巨大成就之时，我们不禁思考，同为发展中国家，同样是以仿制药为主的中国，为何至今都没能培育出像Ranbaxy这样的世界知名企业？本文将从仿制药专利挑战的角度入手，深入剖析Ranbaxy的成功案例，挖掘内在规律，探寻中国企业可以借鉴的有益经验。
和来自以色列的仿制药巨头Teva一样，Ranbaxy半个多世纪的成长历程也经历了“原始积累—进入美国市场—全球扩张”这样的三个阶段，从而为其下一步的跨越式发展打下了良好的基础。
Ranbaxy最初只是印度旁遮普邦生产原料药的小药厂。1966年，Ranbaxy被德里辛格家族收购，开始走向开创印度最大的跨国药企之路。
二十世纪70年代，印度政府通过立法结束了药品专利保护，鼓励印度制药企业仿制昂贵的专利药品。Ranbaxy利用政策优势和本土庞大的、受过专业培训且人力成本低廉的人才队伍，开始发展仿制药业务。1969年，Ranbaxy成功推出了Calmpose，也就是瑞士罗氏制药公司Valium的仿制药，开始迅速扩张。1973年，Ranbaxy在印度证券交易所成功上市。
进军美国市场
Ranbaxy把美国市场作为全球化发展的第一站。1988年，Ranbaxy的一家工厂获得了美国FDA认证，得以开始向美国出口原料药。
1992年对Ranbaxy而言可以说是一个重大的里程碑，就在那一年，Ranbaxy与美国制药巨头礼来(Eli Lilly and Company)签订了市场协议。Ranbaxy再合成的能力和在仿制药市场强大的竞争力给礼来留下了很深的印象。因此，当礼来的畅销抗感染品牌药Cefaclor专利到期的时候，Ranbaxy获得礼来的授权，生产Cefaclor的仿制药，并在美国市场的营销上得到了礼来的大力支持，从而真正进入了全球最大的药品市场——美国。
Ranbaxy随后在加利福尼亚北部建立了一家子公司。1995年，Ranbaxy收购了总部在新泽西的欧姆实验室，从而拥有了在美国的第一家制药工厂。1998年，Ranbaxy得到FDA批准，在美国推出了首个拥有自主生产工艺专利的产品——抗生素头孢克洛，并以自主品牌在市场上销售。2004年，Ranbaxy全年药品销售收入超过11亿美元，其中海外市场收入占78%，仅美国市场所占的比例就达36%，北美成为Ranbaxy产品最大的市场。
全球扩张
Ranbaxy的全球化发展也是通过一系列的并购战略来实现的。1998年，Ranbaxy开始在巴西开展营销业务，为开拓拉美市场奠定了良好的基础。在欧洲，Ranbaxy在伦敦成立子公司并开展一系列海外并购工作，先后收购了拜耳在德国的仿制药业务、葛兰素史克在意大利和西班牙的子公司Allen SpA和Mundogen的仿制药业务、罗马尼亚的Terapia、比利时的Ethimed、南非的Be Tabs和位于马来西亚、泰国的药厂等，使公司在全球多个国家设立了分公司并建立了生产基地。同时在国内，Ranbaxy也并购了Zenotech、Cardinal、Krebs和Jupiter等一些印度制药公司的股份。并购帮助Ranbaxy加快进入了目标市场，增强了自身实力，使得其环丙沙星和其他仿制药在获得FDA批准后，迅速进入全球市场，销量大增。
Ranbaxy的优势在于极快的仿制速度、卓越的工艺水平、独创的制剂技术和强大的药物研发能力，公司每年把15%的营业额投入到研发上。Ranbaxy的研发领域主要集中在抗感染药物、心血管药物、中枢神经系统药物、泌尿道药物、肿瘤治疗药物和治疗糖尿病药物等。在全球发展中国家所获专利数的企业排行榜中，Ranbaxy以年平均44项专利名列制药业内第六位。
在向原研药巨头的品牌药发起仿制药专利挑战方面，Ranbaxy也做得非常成功。2003 年，Ranbaxy公司推出了改进配方的抗生素药羟氨苄青霉素（Augmentin)和头孢新酯（Ceftin），从而打破了葛兰素史克对这两种药品的专利垄断，2004 年仅在美国就销售了2亿多美元。Ranbaxy也是印度第一家出售专利药品并收取专利费用的公司。Ranbaxy的Cipro XR是拜耳公司抗感染专利药Cipro（环丙沙星）的改进版仿制药，通过“文献”NDA注册后在美国市场上市，在商业上获得了巨大成功。
2008年，辛格家族将34.8%的Ranbaxy股份出售给日本的第一三共株式会社。这项高达46亿美元的交易将Ranbaxy从全球制药业第22位迅速提升到了第15位。该交易把两家公司各自的独特优势结合在了一起。所建合资公司的市值达到300亿美元，使得Ranbaxy能够在一个更新、更广阔的平台上发挥制药能力、研发能力和全球市场研究能力，从而快速提升Ranbaxy在全球的业务发展水平，并减少了在日益不确定的市场中的风险。Ranbaxy还借助第一三共的研发优势，进入了门槛较高的日本市场。而第一三共则将一些药品的生产从日本转移到印度，降低了生产成本，并利用Ranbaxy的供应链优势将销售网络从原来的21个国家迅速扩展到60个。这次收购的最大赢家还是Ranbaxy，在出售股份后的2008年9月，金融风暴开始席卷全球，药物研发成本大幅降低，而Ranbaxy仅此一举，就获得了大量资金进入新领域。这些都为Ranbaxy在未来成长为一家真正能与西方制药巨头抗衡的大型新药研发公司奠定了基础。
印度的专利挑战潮
纵观近年来仿制药的发展态势，不难发现大量“重磅炸弹药物”的专利到期，全球金融危机对各国公共卫生领域财政支出的巨大压力以及新药研发的举步维艰是其快速发展的根本原因，而1984年美国《Hatch-Waxman法案》的通过又给这一发展提供了最佳契机。这部法案确立了简化新药申请制度，为首仿药提供了180天市场独占权，积极鼓励仿制药企业向品牌药发起专利挑战。首仿药的售价一般为专利药价的70%~80%，可迅速获得相当可观的市场份额。而随后跟进上市的仿制药，其价格可能跌至专利药的30%~50%左右，同时因仿制药批量上市，药品价格或跌至微利甚至亏本销售的境地，竞争极为惨烈。因此争取180天首仿独占权成为仿制药市场竞争的关键。
在这样的背景下，印度不少企业积极地采用仿制药专利挑战策略，也就是通过深入研究原研药企业的药品专利，通过第四类ANDA对品牌专利药发起挑战，进而成功进入美国市场。
2011年，共有28家印度企业及他们的子公司或者合作企业获批了共计144个ANDA正式批准和49个临时批准，分别占USFDA批准总数的33%和42%。Ranbaxy正是这批“敢为天下先”的印度企业中的佼佼者。早在2000年到2003年间，Ranbaxy就已卷入美国多达14项的药品专利侵权诉讼案。对Ranbaxy而言，仿制药专利挑战对其收益增长至关重要。
Ranbaxy几战告捷
作为印度的主要仿制药商以及孟买证券交易所最受关注的焦点，Ranbaxy如果要维持其增长动力，就必须大力拓展庞大的欧美高端市场。这意味着当Ranbaxy进军美国时，律师们将陷入忙碌的法律纠纷中，甚至将耗费数年的时间用于专利诉讼，但这样的挑战也将带来巨大的回报。例如2001年，Ranbaxy向葛兰素史克（GSK）生产的治疗呼吸器官感染的抗生素头孢呋新酯（Ceftin）发起专利挑战，而该药品的专利权到2003年才期满。2002年6月，Ranbaxy最终赢得了销售该产品仿制药Cefuroxime的权利。
Cefuroxime在美国上市销售，迅速占领了72% 的市场份额，推动Ranbaxy仿制药业务和盈利的飞跃，该年公司净利润增幅270%，达到1.15亿美元。这一成功激发了Ranbaxy向更多专利发起冲击的信心。
Cephalon是一家位于美国宾夕法尼亚州西切斯特市的制药商，销售一种治疗嗜眠发作的药物Provigil。当其化合物专利期届满时，Cephalon仍对该药物有效成分的一定规格的粒子享有“合成物材料”专利，将Provigil专利期限延长到了2014年。而Ranbaxy通过研究认为，使用较大规格的一些粒子也能生产出与Provigil具有治疗等效性的仿制药，通过第四类ANDA成功规避了Cephalon的专利，从而打破原研药厂的市场垄断。
Ranbaxy——印度仿制药企业成功典范（下）
Ranbaxy对辉瑞的“重磅炸弹药物”Lipitor(商品名：立普妥，化学名：阿托伐他汀)发起的挑战最为艰难但也最为成功，更是公司发展历程中最为重要的案例。辉瑞的降血脂药物“立普妥”自1997年获得专利以来，至今已累计销售超过千亿美元。这是医药史上第一个突破千亿美元大关的重磅药之王，是辉瑞公司最畅销的药物。2002年8月，Ranbaxy向FDA提交了以“立普妥”为参照药物的ANDA，并于2003年初正式对“立普妥”发起专利挑战。
Ranbaxy是第一个向FDA提交实质完整的第四类ANDA的申请者，如果专利挑战成功，则拥有180天首仿药独占权。Ranbaxy的策略是试图绕过立普妥编号为US4681893和US5273995的两个美国专利。专利US4681893（893专利）保护的是包括分子结构在内的一类化合物；专利US5273995（995专利）保护的是阿托伐他汀钙片的对映异构体。这是“立普妥”的两个关键专利，分别于2009年和2011年到期。
Ranbaxy主张， 995专利是通过不公正行为获得的，因为辉瑞只公开了支持这一对映异构体专利的部分数据。Ranbaxy还认为，对本应于2006年5月专利到期的“立普妥”给予保护期延长是不恰当的，该专利显而易见是无效的，而且Ranbaxy的产品只是“立普妥”的外消旋化合物，既没有侵犯893专利，也没有侵犯995专利。
辉瑞随后在美国特拉华州地方法院对Ranbaxy提起诉讼，声称Ranbaxy的仿制药侵犯了这两项专利。2005年12月16日，美国特拉华州联邦地方法庭做出了一项裁决：辉瑞公司继续享有“立普妥”的独家销售权，直到其主专利于2011年6月失效。
这一判决对正在全力对“立普妥”专利权发起挑战的Ranbaxy来说无疑是个重大打击。就在判决结果出来之前，Ranbaxy和印度其他的仿制药公司已经面临着利润减少、销售停滞等不利局面，尤其是在美国市场上，这种不利越发明显。这些负面因素已蚕食掉公司的部分利润。这次的判决结果不仅使Ranbaxy公司想在美国推出“立普妥”仿制药的计划受阻，而且使人们对Ranbaxy积极推行的“破解药品专利战略”的有效性提出了疑问。也再一次向仿制药企业证明，挑战分子结构专利要比挑战保护力度相对较弱的工艺专利困难得多。
由于研究和诉讼费用膨胀，Ranbaxy的利润大幅下滑。2005年第三季度，Ranbaxy在美国市场上的销售业绩平平，加上药品价格下跌，公司利润比去年同期下降了91%，连续四个季度出现利润下降。
而Ranbaxy之后的表态却令人回味，虽然在专利诉讼上败给了辉瑞，但它表示不会在公司一贯奉行的“破解药品专利战略”上有所退缩。于是，Ranbaxy不服一审判决并向美国联邦巡回法院提起上诉。
2006年8月，上诉法院最终作出裁决，裁定Ranbaxy侵犯了“立普妥”的895专利，但同时认为辉瑞995专利的权利主张结构有误，因而该专利存在技术缺陷而无效。由于995专利是立普妥主要专利，该专利的失效意味着辉瑞将提前失去巨大的市场份额。同时，Ranbaxy在关键一役中挑战专利成功，获得了对“立普妥”仿制药的180天的市场独占期。
为了保住对“立普妥”的垄断地位，辉瑞向美国国家专利局（USPTO）提交了再颁专利申请。由于再颁专利申请是否获批尚存在变数，进而威胁“立普妥”的销售地位。2008年6月，辉瑞最终选择与Ranbaxy达成和解协议。在协议中，Ranbaxy同意在2011年11月前不会在美国市场上市“立普妥”的仿制药，但是作为回报，Ranbaxy可以在加拿大、德国等7个国家销售立普妥仿制药。同时，辉瑞在马来西亚、越南等地有关“立普妥”的专利纠纷也达成了和解。
为保证“立普妥”仿制药的ANDA最终能顺利通过FDA审批，Ranbaxy与FDA保持着密切的沟通，并积极应对FDA的整改要求，而且还选择与一直以来的竞争对手——以色列仿制药巨头Teva合作。
经过Ranbaxy的多方努力，其“立普妥”仿制药的第四类ANDA申请最终获批。Ranbaxy以外的众多仿制药企业一直以来都在争取尽早上市“立普妥”的仿制药，但不幸均以失败告终，只能静静等待Ranbaxy的180天独占期的结束。
2011年11月30日，Ranbaxy正式上市“立普妥”的仿制药——阿托伐他汀。虽然面临辉瑞品牌药的促销优惠政策及Watson等授权仿制药厂的竞争，Ranbaxy在独占期内还是获得了至少6亿美元的销售收入。Ranbaxy在包括美国、印度、加拿大、罗马尼亚、南非和马来西亚在内的25个国家上市了阿托伐他汀，成为该公司2011年销量最高的产品。（见图表）
Ranbaxy的启示
回顾Ranbaxy的发展历程和仿制药专利挑战之路，中国的仿制药企业可以从Ranbaxy的成功中得到不少启示。
第一，发展战略。Ranbaxy公司把仿制药专利挑战作为企业发展的重要战略，不惜在专利诉讼上投入重金。Ranbaxy明确表示，“如果花1000万美元能打赢官司，给公司带来几亿美元的生意，这就是非常值得的风险投资”。即使遇到挫折，也绝不会放弃挑战品牌药专利的战略。因此，中国的仿制药企业在“走出去”的时候，首先就要确立清晰的国际化战略，明确企业的目标市场、发展途径和配套资源等等。
第二，人才储备。具备深厚制药专业功底和法律知识的专利事务管理人员，正是中国医药企业所需要的复合型人才，他们将在国际认证和国外申请药品上市过程中扮演重要角色。Ranbaxy之所以在挑战原研药厂专利上有胆略和作为，很重要的原因是聘用了一位非常出色的专利律师担任公司的首席知识产权官(Chief IP Officer)——美籍印人Jay Deshmukh。
Jay Deshmukh非常专业，擅长打专利官司并知道如何规避责任风险。Jay Deshmukh在1998年加入Ranbaxy，仅在之后几次成功的专利官司中，就帮Ranbaxy美国公司的业绩从1998年的3200万美元提升到2004年的十多亿美元。Jay Deshmukh不仅改变了首席专利律师这一职位的形象和作用，而且使Ranbaxy的战略发展部署有了重大突破。是他首先组织联合外聘律师一起发现辉瑞“立普妥”专利可能有漏洞，说服Ranbaxy提前挑战其专利，而不是在2011年专利到期后再上市仿制药，从而获得了首仿药独占权。
第三，药品质量。Ranbaxy位于印度德瓦斯和PaontaSahib的两间工厂，由于没有遵守FDA要求的cGMP操作规范以及涉嫌数据可靠性问题，2008年7月15日被FDA禁止将其生产的30多种仿制药出口到美国，其中包括仿制版的抗胆固醇药。这对已经进入和将要进入美国市场的中国制药企业是一个警示。
FDA对仿制药主要要求有以下几个方面的数据：化学和生物标准、生物等效性、标签/说明书审阅和生产基地的现场检查。若全部合格，则可获得FDA批准的ANDA，进而上市销售。
因此，关于仿制药的开发，国内企业除了前期对于专利药“橙皮书”相关专利进行风险评估并开展挑战外，最重要的是建立符合美国现行药品生产管理规范（cGMP）标准的生产设施，严格按照FDA的要求进行研发和生产，确保在美上市的仿制药与原研药在质量标准和药效上一致。
第四，产品调研。毫无疑问，开展专利挑战的仿制药必须具有足够的市场潜力。这里的市场潜力有两层含义，一是指具有巨大市场影响力和经济效益，二是竞争者尽可能少。
Ranbaxy定位“立普妥”开展仿制药专利挑战的原因，正是看到它作为全球最畅销的品牌处方药无可匹敌的销售业绩。谁获得了该药的首仿权，谁就占领了市场份额的制高点。当然，Ranbaxy也同样深耕其他市场，在抗艾滋病和抗疟疾药等细分领域建立了巨大优势。
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