毒理学论文

2020-03-01 22:49:56 来源：范文大全收藏下载本文

青岛农业大学课程结业论文

课程：食品毒理学

学院：食品科学与工程学院姓名：王法鹏（20106463）班级：10级质检专一指导老师：于春娣

完成时间：2011年12月19日

对鬼臼毒素及衍生物的研究现状及趋势

【摘要】鬼臼毒素是治疗尖锐湿疣最有效的天然药物之一，被美国FAD列为治

疗尖锐湿疣的一线药物；同时，鬼臼毒素在治疗白血病和肺癌等癌症中也有显著

疗效。从鬼臼毒素资源植物考证、鬼臼毒素的研究现状两个方面阐述了目前鬼臼

毒素的研究概况，旨在为鬼臼毒素资源植物的合理开发利用提供科学依据。从鬼

臼的药源分析到分离鬼臼毒素；从生物合成到植物细胞培养技术增加产量的应

用；从构效关系的研究到药理活性研究已成为热点一本文综述相关研究的最新进

展。

【关键词】鬼臼毒素资源植物研究现状衍生物研究现状。

Treatment of condyloma acuminatum of podophyllotoxin is one of the most effective

natural medicines, is the United States FAD for treatment of condyloma acuminatum

of first-line drugs; at the same time, Podophyllotoxin in the treatment of leukemia and

lung cancer and other cancers also have a significant effect.From podophyllotoxin

plant resources research, podophyllotoxin research present situation two aspects of the

current research situation of podophyllotoxin as podophyllotoxin plant resources, to

provide scientific basis for the rational development and utilization of.From

podophyllum medicine source analysis to the separation of podophyllotoxin; from the

biosynthesis of plant cell culture technology to increase the yield of application; from

the structure-activity relationship studies to pharmacological research has become a

hot one this paper reviews the new research progre of related.

[key word]Podophyllotoxinplant resourcesresearch statusderivativesresearch status.

一、前言

鬼臼毒素，早在1880年就从美洲桃儿七的树脂中分离结晶性成分PT，于

1960年合成品一依托泊苷和替尼泊苷，1971年临床应用，1983年先由美国FDA

批准上市，2002年杨显志等从云南境内的桃儿七南方山荷叶和川八角莲等植物

中，分离到6株能产PT的内生真菌，为生物合成到植物细胞培养技术增加产量

提供了条件。鬼臼类中药，应用历史悠久，早在《神农本草经》中就有记载。我

国目前所用鬼臼类生药，主要包括八角莲属、桃儿七属及山荷叶属多种植物的根

茎及根，具有祛风湿、活血止痛、镇咳平喘、祛痰等功能，近年来研究表明，鬼臼类中药主要成分为鬼臼毒素类芳基四氢萘木脂素,具有较强的抗肿瘤、抗病毒活性，鬼臼黄酮及部分树脂具有镇咳、平喘、祛痰、抑菌作用嘲。临床用鬼臼毒素的半合成衍生物VP—

16、VM—26等治疗小细胞肺癌、淋巴癌、白血病、睾丸癌等问。

二、鬼臼毒素的资源植物及其功效研究

1、鬼臼毒素植物来源

历代本草及药物典籍中亦多有鬼臼的记述，我国有小叶莲为小檗科植物鬼臼的干燥成熟果实“墨地”药用。近代文献中将鬼臼的原植物定为桃儿七。陈毓亨教授考证我国古代所谓鬼臼不是桃儿七，主要种类是八角莲或六角莲，且将鬼臼类植物系统整理，确认其隶属于小檗科，包括八角莲属、桃儿七属、山荷叶属，三属12种植物，我国有10种。

2、药物功效研究

根据市场调查，我国鬼臼仍以民间药用为主，市场上药以59％来源于八角莲，29％来源于桃儿七，7％为南方山荷叶。桃儿七的生药民间叫“鬼臼”。玉簪始记于《本草纲目》以民间鬼臼药用。中医治疗恶性肿瘤主张“辨病辨证”相结合，对脑胶质细胞瘤和胸部肿瘤的剂量可大一些，而对肠胃道肿瘤剂量要小一点，确有一定疗效。对良性肿瘤如子宫肌瘤也有效。

三、鬼臼毒素研究现状

鬼臼毒素是一类具有显著抗肿瘤活性的天然产物，木脂素是一类具有显著细胞毒性的天然活性物质，这类物质主要包括鬼臼毒素、表鬼臼毒素、去甲鬼臼毒素、α—足叶草脂素、β—足叶草脂素、5—甲氧基鬼臼毒素、锡金鬼臼毒素及酮基本木脂素等成分。鬼臼根茎中含有PT、脱氧PT、去氢PT和苦足叶素及苷类物质。鬼臼木脂类及它们的苷类都有抑制癌细胞增殖作用，这类木脂类的细胞毒性主要在于强烈的纺锤体毒性。PT类和微管蛋白结合，致使复制后的染色体不能分离。PT及衍生物因细胞毒性而具有抑制癌细胞增殖的作用，其机理是① 抑制细胞微管聚合，使细胞分裂停止在中期。阻止有丝分裂；②抑制拓扑异构酶II活性。形成稳定的DNA拓扑异构酶II一药物分子复合物，造成DNA双链或单链的断裂，导致DNA异常重组；③抑制细胞对胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、

鸟嘌呤等各类核苷的摄取，从而抑制细胞DNA、RNA以及蛋白质的合成。此外，PT及衍生物都有相连的两个芳香环，能让活泼的氧自由基形成，干扰细胞氧化还原系统。

1、鬼臼毒素类药物的特性与功能

20世纪40年代首次报道鬼臼毒素具有秋水仙碱的作用，并进一步证实鬼臼毒素具有强抗癌活性。60年代中期VP16—213和VM—26问世，临床测试具有广谱抗癌活性：对小细胞肺癌、皋丸癌、白细胞癌、淋巴肉瘤、神经胶质瘤、霍杰金氏症等多种癌症有特殊疗效。

2、鬼臼毒素的作用机理及构效关系

人们对鬼臼毒素抗癌药物进行了研究，在构效关系、作用机理等方面取得了一些进展，并已深入到分子水平。研究表明，鬼臼毒素衍生物由于结构的不同存在2种不同的作用机理；4ˊ位为甲氧基的鬼臼毒素衍生物主要作用于微管而抑制细胞的有丝分裂，使其停止于M期，即阻止微管蛋白形成微管；4ˊ位为羟基的鬼臼毒素衍生物则是通过DNA拓扑异构酶Ⅱ而起作用，使细胞周期终止于G期(DNA合成前期)鬼臼类木脂素还能抑制细胞对胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘧啶、鸟嘧啶等各种核苷的提取，从而抑制细胞DNA、RNA以及蛋白质的合成。

3、天然鬼臼毒素的获得途径

从植物中直接提取鬼臼毒素，在目前看来还是最有效、最经济、最迅速的办法，但也有许多亟待解决的问题，包括资源、持续供给和生态学问题，而且产品的分离纯化步骤繁多、复杂，也是最难解决的问题之一。植物细胞组织培养分化难度大、细胞培养中细胞生长与产物均不稳定，一时无法实现大规模工业化生产。特别是为了适应随着传统中药就要尽可能地逐步做到含单一明确成分的单方，这固然可以通过提纯技术的提高来实现，但如果能够寻找到鬼臼毒素高含量的新资源，则显然更有助于提高经济效益，而利用微生物生产抗生素单体的成功事例为发掘用于工业发酵生产鬼臼毒素类物质的微生物资源提供了很好的启迪。

基于某些内生真菌能产生和其宿主植物相同或相似生理活性物质的特点，对产鬼臼毒素等抗癌药用植物内生真菌的筛选，并通过真菌发酵生产可以得到活性产物。而微生物(真菌)易培养，易控制，生长快，并可通过诱变育种、细胞融合、基因工程等手段改良菌种生产性能，大幅度提高产量，组织工业化生产，因而利

用植物内生真菌发酵生产鬼臼毒素这一新途径具有十分广阔的研究开发前景。

四、鬼臼毒素的研究展望

目前鬼臼毒素的市场需求旺盛，对野生资源植物的过度采挖，导致大多野生资源植物处于濒临灭绝的境地。利用人工途径生产鬼臼毒素是破解市场供应不足和保护野生植物资源的主要途径。尽管内生真菌也可产生鬼臼毒素，但需要投入大量资金建立规模化繁殖的工厂，并且操作过程中动力消耗大，生产效率低下，因此利用内生真菌生产鬼臼毒素困难重重；在利用代谢工程手段生产鬼臼毒素方面，华盛顿州立大学Vincent Burlat教授的研究组在鬼臼毒素生物合成的分子遗传学和生物化学方面，取得了实质性的进展，已经克隆鬼臼毒素生物合成途径上多个基因，并采用异源表达并纯化重组蛋白，结合前体饲喂验证功能，证明了获得的目的基因是鬼臼毒素合成途径上的功能基因，为利用代谢工程手段实现鬼臼毒素的生产奠定了坚实的理论基础。因此，通过克隆鬼臼毒素生物合成途径上的关键酶基因，并借助载体构建手段，将其转入相应的资源植物基因组内，建立高效表达的鬼臼毒素高含量的转基因植株，成为今后开发药用植物、生产鬼臼毒素的发展趋势。

五、结语

鬼臼毒素具有显著的生物活性，在治疗肿瘤．外用治疗尖锐湿疣、牛皮癣有一定疗效。桃儿

七、八角莲均属于我国的濒危药用植物，植物体内含有木脂素类化合物，具有广泛的生理活性，经济和药用价值都比较高，尤其是在针对肿瘤的治疗上有广泛的应用前景。但是由于鬼臼毒素资源植物资源量较少，生长速度缓慢及生态保护问题，制约了天然药物的进一步开发。利用代谢工程技术，将其生物合成途径上的关键酶基因进行克隆，并转入其受体植物内，建立鬼臼毒素高效表达的植株，对保护鬼臼毒素植物资源和保证药物供应等有重要指导意义，并为开发植物药生产的新途径提供科学依据。

【参考文献】

【1】尚明英,李萍,蔡少青.秕鳞八角莲的化学成分研究.中草药,2000,31(6)

【2】尚明英,李萍,李军,等.藏药小叶莲的化学成分研究.中草药,2000,31(8)

【3】中国医学科学院药物研究所.中药志(第一册).北京:人民卫生出版社.1977

【4】姚莉韵,王丽平.双波长法测定八角莲注射液中山柰酚的含量.中成

药,1995,17(9)

【5】潘晓辉,王琳,王好东.鬼臼类木脂素抗肿瘤药物研究进展.安康师专学报,1999,11(3)

【6】冯国宜.抗癌植物资源与天然产物研究.湖北民族学院学报(自然科学版),2001,19(3)

【7】高荣,田喧,张兴,等.鬼臼毒素类生物活性物质的研究概况.农药学学报,2000(2)

【8】杨显志,邵华,张玲琪,等.鬼臼毒素资源研究现状.中草药,2001,32(11)

【9】刘艳青,张守刚,程洁.几种鬼臼毒素类物质生物活性的研究.毒理学杂志,2005,19(A03)

【10】王莉莉,周应军.抗癌物质鬼臼毒素及其衍生物研究进展.国外医药(植物药分册)，2006,21(1)